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新催化剂助力“神奇甲基”反应

     多年来,药物研发化学家一直在努力简化一个能将药物效力提高2000倍的过程——神奇的甲基化。这种反应会清除单个氢原子,并以甲基替代,从而重塑药物分子,使其更容易与生物靶点相互作用。

        但是,这一方法说起来容易做起来难,很少有研究人员愿意去尝试。

        现在,终于有人愿意去碰这颗“硬钉子”。据《科学》报道,美国伊利诺伊大学香槟分校有机化学家M.Christina White研究小组报告称,他们已经发明了一种新催化剂,可以在各种类药物分子上轻松进行上述那种“精妙”的化学反应,这一进展或可为从癌症到传染病等,各种疾病的治疗提供新方法。

       White解释说,为了达成上述神奇反应,了解化学家构建药物分子的方法是很有帮助的。大多数药物分子都含有一个碳骨架,通常呈棒状或环状,每个碳上都挂着多个氢原子。化学家如同分子外科医生般,切除特定的碳原子或氢原子,并用氧原子或氮原子取代它们。如果研究人员想添加一个神奇的甲基(由一个碳原子与三个氢原子结合而成),他们往往必须从构建一个新骨架开始。

       White试图找到一种方法,在药物制造过程的最后添加一个甲基。为了做到这一点,她需要通过“手术”一次剪断一个碳—氢(C-H)键的同时,而不破坏分子中其他十几个或更多的C-H键。但是由于C-H键是有机分子中最强的键之一,这使得仅针对一个键动“手术”而不影响其他键变得更加困难。

      在自然环境中,构建和重塑分子的方式是通过复杂的酶来完成,它们可以抓住碳氢化合物支架,这样只有一个C-H键接触到酶的催化位点。然而,每种酶通常只对一种特定的分子起作用。

      White说:“我们希望发现一种试剂,在具有选择性的同时也具有普遍性。”

      为了找到这种催化剂,2007年,White和当时的研究生Mark Chen设计了一种中心含有一个铁原子的雪花状化合物,并尝试用其在类药物分子中的理想点上添入氧原子。实验发现,这种催化剂可以像酶一样有选择性地工作。但它并不能在很多分子结构上起作用,或者在靠近药物分子中最为常见的氮原子时起作用。

      面对挫折,White团队坚持了下来。2015年,她和同事设计了一种允许铁催化剂和其变体,向类药物分子中添加氧原子的新条件。2019年,他们制造了一种类似的锰基催化剂,在含有氮和其他常见添加剂的类药物分子上进行氧氢交换。

     在上述研究基础上,如今White团队研发出的化学添加剂可帮助完成“神奇甲基”反应。在用氧原子取代氢原子之后,它从一种称为三甲基铝的试剂中,窃取一个甲基并将其插入氧原子的位置。

     White团队研究人员近日在《自然》上报告说,他们已经对41种不同的碳氢化合物进行了这种分子手术,其中包括16种常见的类药物支架。

     这种试剂将使在药物分子中插入“神奇甲基”变得简单、廉价。如果加入甲基确实增加了药物效力,医生可能会给病人的药物减小剂量。这样可以提高用药安全性,减少副作用。

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